اسیدوری 2-هیدروکسی گلوتاریک (2-hydroxyglutaric aciduria)

توصیف بیماری:

اسیدوری 2-هیدروکسی گلوتاریک (2-hydroxyglutaric aciduria) اختلالی است که باعث آسیب تدریجی مغز می شود. انواع اصلی این بیماری شامل موارد زیر است:
1- اسیدوری 2-D-هیدروکسی گلوتاریک (D-2-hydroxuglutaric aciduria) (D-2-HGA)
2- اسیدوری 2-L-هیدروکسی گلوتاریک (L-2-hydroxuglutaric aciduria)(L-2-HGA)
3- حالت ترکیبی اسیدوری 2-L,D-هیدروکسی گلوتاریک (D,L-2-hydroxyglutaric aciduria)(D,L-2-HGA) .

مخ (Cerebrum) و مخچه (Cerebellum) در مغز انسان

علائم اصلی D-2-HGA ، تاخیر در رشد، تشنج، کاهش تنوس ماهیچه اسکلتی، (هیپوتونی-hypotonia) و اختلال در بزرگ ترین قسمت مغز یعنی مخ (cerebrum) است. مخ بسیاری از عملکرد های مهم مانند حرکت عضلات، تکلم، بینایی، تفکر، احساسات و حافظه را کنترل می کند. محققان دو زیر گروه به نام های تیپ 1 و تیپ 2 برای D-2-HGA تعریف کرده اند. این دو زیر گروه بر اساس علت ژنتیکی و الگوی وراثتی از یکدیگر افتراق پیدا می کنند اما تفاوت هایی در علائم این دو زیر گروه نیز وجود دارد. معمولا در تیپ 2 علائم زودتر و شدید تر از تیپ 1 است. همچنین ممکن است در تیپ 2 اختلال قلبی به نام  کاردیومیوپاتی (cardiomyopathy) ایجاد شود که باعث بزرگ و ضعیف شدن قلب می شود. این اختلال معمولا در تیپ1 بیماری مشاهده نمی شود.
بخشی از مغز به نام مخچه (cerebellum) که در هماهنگی حرکات نقش دارد، در L-2-HGA به طور ویژه ای تحت تاثیر قرار می گیرد. در نتیجه، بسیاری از مبتلایان دچار اختلال در تعادل و هماهنگی عضلا می شوند (آتاکسی-ataxia). علائم دیگر L-2-HGA شامل تاخیر در رشد، تشنج، اختلال در تکلم و افزایش اندازه سر (ماکروسفالی-macrocephaly) است. معمولا بروز علائم این بیماری در نوزادی یا اوایل کودکی است و با گذشت زمان وخامت یافته و معمولا تا اوایل بزرگسالی باعث ناتوانی شدید می شود.حالت ترکیبی D,L-2-HGA باعث ناهنجاری های شدید مغزی می شود که در اوایل دوران نوزادی ظاهر می شوند. نوزادان مبتلا دچار تشنج های شدید، کاهش تنوس ماهیچه اسکلتی و مشکلات تنفسی و تغذیه ای می شوند. این افراد معمولا تا نوزادی یا اوایل کودکی زنده می مانند.

قلب سالم (چپ) و افزایش غیرطبیعی اندازه قلب در اثر کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (راست)

شیوع:

اسیدوری 2-هیدروکسی گلوتاریک یک اختلال نادر است. میزان شیوع D-2-HGA و L-2-HGA مشابه و در سراسر دنیا کمتر از 150 مورد  می باشد. حالت ترکیبی D,L-2-HGA از این دو نوع نیز نادر تر می باشد و فقط حدود 12 مورد از آن گزارش شده است.

 

تغییرات ژنتیکی:

جهش در ژن های متفاوتی باعث ایجاد انواع مختلف اسیدوری 2-هیدروکسی گلوتاریک می شود. جهش در ژن های D-2-HGDH و IDH2  به ترتیب باعث ایجادتیپ های یک و دو می شود. همچنین جهش در ژن L2HGDH باعث ایجاد L-2-HGA و جهش در ژن SLC25A1  باعث ایجاد D,L-2-HGA می شود.
ژن های D2HGDH و L2HGDH دستور ساخت آنزیم هایی را صادر می کنند که در میتوکندری ها (mitochondria)، مراکز تولید انرژی در سلول ها وجود دارند. این آنزیم ها، به ترتیب، ترکیباتی به نام 2-D-هیدروکسی گلوتارات (D-2-hydroxyglutarate) و 2-L-هیدروکسی گلوتارات (L-2-hydroxyglutarate) را به عنوان بخشی از واکنش های تولید انرژی سلول، تجزیه می کنند. جهش در هر یک از این ژن ها باعث کمبود آنزیم های عملکردی می شود و در نتیجه 2-D-هیدروکسی گلوتارات و یا 2-L-هیدروکسی گلوتارات در سلول ها انباشته می شوند. مقدار زیاد این ترکیبات می تواند باعث آسیب و مرگ سلولی شود. به نظر می رسد سلول های مغزی در مقایسه با سایر سلول ها حساسیت بیشتری به اثرات سمی این ترکیبات دارند که این موضوع می تواند توجیه علت علائم مغزی D-2-HGA تیپ 1 و L-2-HGA باشد.

ژن IDH2 دستور ساخت آنزیمی در میتوکندری را صادر می کند که به طور معمول ترکیب دیگری را می سازد. جهش باعث تغییر آنزیم و ایجاد عملکرد جدید و غیر طبیعی در آن و ساخت ترکیب 2-D-هیدروکسی گلوتارات می شود که به صورت بالقوه سمی است. مقادیر اضافه این ترکیب باعث آسیب به  سلول های مغز و ایجاد علائم بیماری D-2-HGA تیپ 2 می شود. ارتباط تجمع و انباشتگی 2-D-هیدروکسی گلوتارات و کاردیومیوپاتی، در برخی از افراد مبتلا به این بیماری نامشخص است.

ژن SLC25A1 دستور ساخت پروتئینی را صادر می کند که مولکول های خاصی مانند سیترات (citrate) را به داخل و خارج میتوکندری منتقل می کند. جهش در ژن SLC25A1 باعث کاهش عملکرد این پروتئین شده و از نقل و انتقال این مولکول ها جلوگیری می کند. طی فرایند هایی که هنوز کاملا مشخص نیست، کمبود این نقل و انتقالات باعث تجمع 2-D-هیدروکسی گلوتارات و 2-L-هیدروکسی گلوتارات و آسیب به سلول های مغزی می شود. محققان معتقدند عدم تعادل سایر مولکول ها به خصوص سیترات، نیز باعث ایجاد علائم شدید حالت ترکیبی D,L-2-HGA می شود.

ژن ها:

2HGDH, IDH2, L2HGDH, SLC25A1

الگوی وراثتی:

D-2-HGA تیپ 1، L-2-HGA و حالت ترکیبی D,L-2-HGA دارای الگوی وراثت اتوزومال مغلوب هستند. در این الگوی وراثتی هر دو نسخه ژن در هر سلول، دارای جهش هستند. هر یک از والدین فردی مبتلا به یک اختلال اتوزومال مغلوب، دارای یک نسخه از ژن جهش یافته هستند، اما معمولا علائم بیماری در آن ها مشاهده نمی شود.

الگوی وراثت اتوزومال مغلوب

D-2-HGA تیپ 2 دارای الگوی وراثت اتوزومال غالب است. در این الگوی وراثتی یک نسخه از ژن جهش یافته در هر سلول، برای ایجاد بیماری کافی است. این بیماری معمولا در اثر یک جهش جدید در ژن IDH2  و در افراد فاقد سابقه خانوادگی این بیماری ایجاد می شود.

الگوی وراثت اتوزومال غالب

 

 

نام های دیگر بیماری:

2-HGA

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*